Des scientifiques israéliens de l’Institut Weizmann des sciences et de la Rowan University, dans le New Jersey, ont publié une recherche qui remet en cause une croyance solidement ancrée depuis des décennies : celle selon laquelle les mutations de l’ADN surviendraient de manière purement aléatoire. Leurs travaux montrent au contraire que la forme physique de l’ADN entourant une zone endommagée détermine si les enzymes de réparation vont s’y fixer et intervenir — une découverte porteuse d’implications potentiellement majeures pour le traitement du cancer.
Les chercheurs ont ainsi établi que les enzymes de réparation se lient préférentiellement à des configurations tridimensionnelles étroites, dotées d’une forte charge électrique, et qu’elles ont tendance à ignorer les segments d’ADN plus plats, à la charge électrique plus faible. Cette distinction s’avère cruciale, car les cellules subissent des dommages en permanence, causés notamment par les rayons ultraviolets du soleil ou par l’oxydation. Lorsque ces dommages ne sont pas réparés à temps, ils peuvent se figer en mutations permanentes et ouvrir la voie à des maladies telles que le cancer.
« On a longtemps pensé que si un dommage survenait, son environnement immédiat n’avait pas vraiment d’importance, et que le voisinage le plus proche pouvait tout au plus avoir un effet mineur », a expliqué le Dr Ariel Afek de l’Institut Weizmann, qui a dirigé cette recherche. Il a précisé qu’en réalité, c’est bien ce qui entoure l’ADN endommagé qui scelle son destin.
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Un environnement physique qui change tout
Interrogé par le Times of Israel, le Dr Afek a détaillé ce mécanisme : l’environnement physique local autour d’un dommage à l’ADN peut fortement influencer la manière dont celui-ci est réparé. Selon lui, selon que l’ADN se courbe dans une direction ou se torde dans une autre, l’efficacité de la réparation peut être rendue jusqu’à cent fois plus facile — ou au contraire beaucoup plus difficile. Autrement dit, c’est la forme même de la molécule d’ADN qui déterminerait si un dommage sera corrigé, ou si la mutation qui en résulte deviendra permanente à cet endroit précis du génome.
Le professeur Bennett Van Houten, de l’université de Pittsburgh, qui n’a pas participé à cette étude, a salué une avancée appelée à marquer durablement le domaine. En révélant que le code génétique environnant modifie la structure physique de l’ADN et affecte ainsi directement la capacité des enzymes à repérer et réparer les dommages, ces travaux permettraient selon lui de mieux comprendre pourquoi certaines séquences précises se révèlent particulièrement sujettes à des taux de mutation élevés au sein des cellules tumorales.
Remonter aux origines du processus
Le Dr Afek a expliqué que son équipe avait délibérément choisi de revenir aux tout premiers instants du processus, plutôt que d’étudier les mutations une fois qu’elles sont déjà présentes chez des patients atteints de cancer. Certains chercheurs, a-t-il souligné, se concentrent sur la mutation telle qu’elle apparaît chez le malade ; lui et son équipe ont préféré remonter jusqu’au moment initial, à l’échelle atomique, où la mutation a réellement commencé à se former, afin de mieux comprendre le mécanisme et les causes moléculaires sous-jacentes.
Il s’est interrogé, à titre d’illustration, sur les raisons pour lesquelles des agents endommageants comme les UV solaires ou l’oxydation frappent certains endroits du génome plus que d’autres, et pourquoi les enzymes de réparation échouent parfois à corriger le dommage à certains emplacements précis. Selon lui, les mutations se trouvent au cœur de nombreuses maladies génétiques, et l’objectif de son équipe est justement de comprendre les mécanismes fondamentaux qui déterminent si une mutation se produit ou non.
Ces nouvelles découvertes pourraient, à terme, aider les chercheurs à mettre au point des traitements personnalisés capables d’introduire des enzymes de réparation adaptées à la forme spécifique de l’ADN endommagé, dans l’optique de traiter des maladies comme le cancer, mais aussi d’autres pathologies telles que les maladies neurodégénératives. Le Dr Afek a toutefois tenu à tempérer l’enthousiasme suscité par ces résultats, rappelant que la recherche n’en est encore qu’à ses débuts.
Selon lui, cette étude a permis de résoudre une partie du puzzle, mais il reste énormément d’éléments encore inconnus — ce travail ne représentant, selon ses propres mots, que la partie émergée de l’iceberg. Il reste encore, a-t-il ajouté, une large marge de progression pour comprendre l’ensemble des autres facteurs qui influencent les processus de mutation et de réparation au sein de l’organisme humain.
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