Université hébraïque : Le « mini-cerveau » aide à traiter une maladie rare et incurable chez l’enfant donnant espoir a de nombreux parents

L’espérance de vie moyenne des enfants atteints du syndrome WOREE est de 40 mois (environ trois ans), selon un article de synthèse récemment publié, et il n’existe actuellement aucun remède pour cette maladie. Les enfants vivront dans de grandes souffrances jusqu’à leur mort. La recherche est basée sur les percées technologiques de la dernière décennie, qui permettent l’étude des maladies humaines dans un modèle personnalisé pour le patient.

En 2014, deux syndromes neurologiques résultant de mutations du gène WWOX ont été décrits pour la première fois – le premier, un syndrome « ​​plus léger » appelé ataxie spinocérébelleuse de type 12 (syndrome SCAR12), et le second, un syndrome plus « sévère » appelé épileptique lié à WWOX, encéphalopathie (syndrome WOREE). Les deux maladies apparaissent dans la petite enfance et se caractérisent, entre autres, par un trouble du développement sévère, des troubles neurologiques fonctionnels et des convulsions, Le syndrome de WOREE est également associé à une mort prématurée. Bien qu’il s’agisse d’une maladie rare, au moins huit cas de ces syndromes ont été décrits en Israël.

L’un des chercheurs de renommée mondiale pour la recherche sur le gène WWOX est le professeur Rami Akilan, du Centre Lautenberg d’immunologie et de recherche sur le cancer de l’Institut de recherche médicale Israël-Canada (IMRIC) de la Faculté de médecine de l’Université hébraïque, qui a commencé à rechercher le gène pour la première fois dans son travail postdoctoral, dans un laboratoire qu’il installe à l’université. Au cours de sa période de recherche, le gène a acquis une grande réputation dans le cadre d’un groupe de gènes appelés « gènes suppresseurs de tumeurs ». Suite à ses publications scientifiques, le professeur Akilan s’est imposé comme l’un des plus grands experts mondiaux en recherche génétique. Par conséquent, après la découverte des syndromes, les parents d’enfants malades du monde entier ont commencé à se tourner vers lui, certains le suppliant de sauver leurs enfants de la maladie grave. Suite à cela, bien que son domaine d’expertise soit le cancer, le Pr Akilan a décidé de consacrer des efforts et des ressources considérables à l’étude des syndromes neurologiques WOREE et SCAR12.

Dans une nouvelle étude multi-institutionnelle, dirigée par Daniel Steinberg, étudiant MD-PhD, et dirigée par le professeur Akilan, publiée dans la prestigieuse revue EMBO Molecular Medicine, le mystère derrière les maladies commence à être révélé. La recherche est basée sur les percées technologiques de la dernière décennie, qui permettent l’étude des maladies humaines dans un modèle personnalisé pour le patient. Tout d’abord, des échantillons de sang ont été prélevés sur des patients atteints des deux types de syndromes, les globules blancs ont été produits et, grâce à la technologie de « reprogrammation », les cellules ont été ramenées à un état semblable à celui des cellules souches, connues sous le nom de cellules souches pluripotentes induites (iPSC). Ces cellules ont la capacité de se différencier en presque toutes les cellules du corps, simulant ainsi les différents types de cellules dans le corps des patients. Deuxièmement, ces cellules ont été agrandies en trois dimensions pour se différencier en cellules qui composent le cerveau – créant ainsi un « mini-organe » (ou « mini-cerveau ») dans une plaque de laboratoire, qui modélise le développement du cerveau fœtal humain et est donc appelé « organoïde = organe semblable. » ) « 

Et par extension : les iPSCs sont « semées » dans des plaques spéciales qui les empêchent de coller au fond de la plaque, elles restent donc « flottantes » dans le liquide tumoral (milieu) et forment un amas cellulaire appelé corps embryoïde, car similaire à développement embryonnaire, il permet aux cellules souches de se différencier spontanément en tous types cellulaires. Puis, progressivement et sur environ 30 jours, le milieu dans lequel pousse la sève est remplacé par un milieu qui favorise la différenciation cellulaire en cellules cérébrales. C’est-à-dire qu’il suffit de diriger « doucement » les cellules dans la direction des cellules du cerveau, puis chaque cellule choisit au hasard d’évoluer vers la cellule de son choix, ce qui permet une riche variété de cellules. Environ deux semaines après le début de l’expérience, les sabras sont noyés dans une substance spéciale appelée matrigel, qui est un gel composé de protéines qui est une sorte d’échafaudage qui se déplace vers le sabra pour se développer en trois dimensions (3D) et créer des complexes structures qui imitent le développement du cerveau. « Après environ 30 jours, vous pouvez trouver de nombreux sous-types de cellules qui représentent différentes populations de cellules et différentes zones du cerveau, c’est ce qu’on appelle « Les accumulateurs cellulaires uniformes (cellules souches, iPSCs) qui reçoivent le « mini-organe » . Des approches similaires sont appliquées aujourd’hui à de nombreux organes – les organes du système digestif, les reins, les yeux, le système génital et plus encore.

L’étape suivante consistait à étudier le modèle nouvellement créé, étudiant ainsi d’une part le rôle du gène WWOX dans le développement du cerveau, et les effets des changements (c’est-à-dire les mutations) sur le développement de la maladie. Les chercheurs ont utilisé des méthodes électrophysiologiques, qui mesurent l’activité électrique des neurones, et des méthodes moléculaires telles que l’immunofluorescence et le séquençage de l’ARN, qui permettent d’étudier différents types de cellules dans le cerveau, les modifications des protéines et l’expression des gènes. Ainsi, les chercheurs ont découvert qu’aux premiers stades du développement du système nerveux fœtal, le gène WWOX est spécifiquement actif dans les cellules souches à partir desquelles toutes les cellules cérébrales sont formées, mais pas dans les cellules adultes. Ils ont également découvert que la perte de gènes provoque une suractivité des neurones dans le cerveau, des changements dans la composition des cellules qui composent le cerveau et des changements moléculaires au sein de la cellule, tels qu’une altération de la capacité de la cellule à réparer les dommages causés au matériel génétique des cellules, ADN. « Il est à noter que ces changements étaient spécifiques à la maladie ‘sévère’ (syndrome de WOREE), un constat qui souligne que le modèle permet de distinguer entre différentes maladies épileptiques.

Enfin, les chercheurs ont examiné l’effet du retour du gène normal dans les cellules des patients et ont découvert que de cette manière, la majeure partie de la vulnérabilité pouvait en fait être «réparée». Bien que cette méthode ne soit pas encore prête pour une utilisation clinique chez les patients, elle ouvre une fenêtre pour de futures recherches sur le sujet, et soutient l’idée que ces patients peuvent être assistés dans l’approche de la thérapie génique. « Il convient de souligner que c’est la première fois que ces maladies sont modélisées à l’aide d’échantillons humains de patients, et que cette recherche permet d’ouvrir la voie à de futures études pour comprendre la base moléculaire des maladies et développer de nouvelles stratégies de traitement », explique Daniel Steinberg.

Pour comprendre mieux cette maladie, voici le témoignage de parents canadiens :

« Je n’ai jamais entendu mon bébé pleurer »
WWOX fait que Macy et d’autres enfants comme elle ont peu d’apparence de la vie d’un bébé normal.

« Je ne l’ai jamais entendue pleurer. Macy ne bouge pas. Sa vision est très altérée, elle ne fait aucun son, elle ne peut pas tenir la tête haute, ni rouler. Son tonus musculaire est si faible qu’elle se courbe et doit être alimentée par sonde pour le reste de sa vie », réfléchit tristement Sammy.

Elle a une scoliose et une bosse aux côtes qui exerce une pression énorme sur sa respiration. La seule chose qu’elle puisse faire est de porter sa main droite à sa bouche. Elle ne peut littéralement rien faire. C’est une maladie tellement cruelle, cruelle.

L’état de Macy signifie que Sammy et Tim n’ont jamais eu la joie de se frotter les doigts sur la plante du pied de leur fille et de l’entendre crier de joie.

« Nous avons tout raté », dit Sammy avec émotion. « On nous a tout volé.»

Sammy ne conduira que de très courtes distances si elle est seule dans la voiture avec son bébé d’un an, car elle risque fort de s’étouffer avec ses sécrétions.

« Elle arrêtera de respirer lorsqu’elle aura une crise maintenant et que son oxygène baisse rapidement, donc c’est vraiment effrayant si je conduis seule », explique-t-elle.

«Elle est devenue bleue à plusieurs reprises en s’étouffant à la maison avec ses propres sécrétions. A part lui donner de l’oxygène, on ne peut pas faire grand chose. Je la câline juste et lui fais savoir que je suis là.

« Le premier anniversaire de mon bébé a été déchirant »

Pour le premier anniversaire de Macy la semaine dernière, Sammy a fait de son mieux pour faire de cette journée une célébration pour sa fille, mais la réalité de la maladie en phase terminale n’a jamais été aussi présente.

« J’ai fait le tour des magasins en larmes parce que je ne savais pas quoi lui acheter parce qu’elle ne peut rien tenir ni toucher », dit-elle, retenant ses larmes.

«Nous avons invité notre famille et rempli la maison de ballons, mais c’était beaucoup plus émouvant que je ne le pensais. Chanter joyeux anniversaire m’a brisé le cœur. J’ai pensé : ‘Combien d’autres allons-nous en avoir ?’ Combien de temps sera-t-elle ici ? Ce n’était pas comme ça que nous pensions que nous célébrerions un jour son anniversaire.

Macy reçoit maintenant des soins palliatifs à la maison, ses parents faisant des efforts sans fin pour garder leur petite fille protégée et chérie de toutes les manières possibles.

« Nous sommes tous les deux des personnes positives et extraverties, nous avons décidé de ne pas perdre le temps que nous passerions avec elle et de lui offrir la vie la meilleure et la plus confortable possible », a déclaré Sammy.

« Nous ne prévoyons rien, il s’agit de le prendre un jour à la fois. Nous la câlinons toujours et l’emmenons dehors. Nous pouvons sentir qu’elle aime être dans nos bras et être au soleil.

« Elle pouvait retenir son souffle pendant une crise et ne pas revenir »

Aussi douloureux que cela puisse être, Sammy dit que cela l’a aidée, elle et Tim, à être «réalistes» en acceptant qu’ils ne voient même pas Noël avec leur petite fille, sans parler de son deuxième anniversaire.

«Nous savons qu’à tout moment, elle pourrait retenir son souffle pendant une crise et ne pas revenir», pleure-t-elle.

« Quand viendra le moment de dire au revoir à notre petite fille, la seule chose qui facilitera les choses, c’est de savoir qu’elle ne souffre plus. C’est très difficile de voir son enfant souffrir sans qualité de vie.

Ayant longtemps rêvé d’être parents, le couple de Perth subit actuellement un test de FIV génétique dans l’espoir de tomber enceinte l’année prochaine et d’éliminer toute possibilité que leurs futurs enfants souffrent du syndrome de WOREE.

« Nous aimons Macy plus que tout, mais ce n’est pas l’année à laquelle nous nous attendions », soupire Sammy.

« Notre rêve est juste d’avoir un enfant en bonne santé. C’est un processus long et coûteux, mais je ne mettrais pas un autre enfant au monde en sachant tout ce que nous savons. Ce n’est tout simplement pas juste pour eux.

Pour en savoir plus sur le syndrome WOREE et pour faire un don à ses efforts de collecte de fonds pour son traitement et sa guérison pleine d’espoir, visitez la Fondation WWOX.